早在距今6800多年前的高庙文化时期，吉首就有人类繁衍生息。[3]
春秋战国时期，人类活动频繁。
秦代，属黔中郡。汉代，属武陵郡。三国，武陵郡先后分属季汉和孙吴。
晋代，武陵郡属荆州。南朝宋、南朝齐，隶郢州武陵郡。
南朝梁，析沅陵县，建夜郎郡。南朝陈袭梁制，隋朝废夜郎郡，置静人县。不久废县，市域先后属辰州和沅陵郡。
唐代，黔中观察使管15州，其中辰州辖泸溪、沅陵、麻阳、溆浦和辰溪县，市域属泸溪县地。
五代十国，同唐。宋时，市域属泸溪县，熙宁三年（1070年），置镇溪寨（今吉首城区），为军事防地。
元代，属辰州路泸溪县地。
明朝洪武初年，境内设巡检司。洪武三十年二月（1397年），泸溪上五都分为十六里，置镇溪军民千户所，所属辰州卫。
清朝康熙四十三年（1704年），撤镇溪军民千户所，设乾州厅，治乾州，隶属辰沅永靖道。嘉庆二年（1797年），乾州厅升为直隶厅。
民国元年（1912年），废厅设乾县。因与陕西省乾县同名，民国二年（1913年）4月，乾县改名乾城县，隶属辰沅道，县治仍为乾州。民国二十七年（1938年）4月至民国二十八年（1939年）5月，湘西绥靖公署绥署设在乾城县。
1949年11月5日，乾城县和平解放，隶属沅陵专区。